1912年，伯克·德维特被卢特斯双胞胎带到了缅因州外海的一个小岛灯塔上，建筑里设有可通往哥伦比亚的火箭筒仓，他的任务是“找回女孩，抵消债务”。

伯克一开始在哥伦比亚是没人注意的，直到他手上烙印的字母“AD”被人发现，虚假的牧师标志，康姆斯托克预言假牧师会误导羔羊（伊丽莎白）会给哥伦比亚带来毁灭。 成了通缉犯的伯克一路杀向了关押伊丽莎白的纪念碑塔，沿途发现其基部有一台大型的虹吸装置。救出伊丽莎白后，鸣禽攻击并破坏了雕像的一部分，伯克和伊丽莎白逃了出来，伯克以搭乘飞艇前往伊丽莎白向往的巴黎为由向码头转移，当伯克将飞艇目的地指向纽约意图交付伊丽莎白时，她拿扳手击晕了他。他醒来时发现飞艇已被黛西·费泽洛伊和人民呼声所控制，费泽洛伊要求伯克找回哥伦比亚贫民窟的武器，再把飞艇归还。

伯克与伊丽莎白再次会合后向城市深处冒险。当伊丽莎白使用她的能力操控裂境时，她对操控伯克以及其他人的实际情形所产生的后果感到不安。一个裂境引导他们到了另一个世界，在那里，伯克已成为人民呼声事业的烈士，导致人民呼声与开国者交战。这个世界的费泽洛伊认为伯克损害了这个世界的伯克的牺牲，威胁了人民呼声的事业，所以让她的军队追捕他。当费泽洛伊准备处决一个开国者儿童时，伊丽莎白被迫杀了费泽洛伊。

他们准备乘飞艇离开哥伦比亚时，遭到了鸣禽的攻击，坠回了哥伦比亚。当他们继续逃生时，他们揭开了这个城市背后的阴谋，康姆斯托克收养伊丽莎白以培养成城市的领导者，他让卢特斯双胞胎制造虹吸装置制服伊丽莎白的能力，他密谋谋杀他的妻子以隐瞒真相，并将此归咎于人民呼声。伊丽莎白被鸣禽抓回了康姆斯托克宅邸，伯克跟随到那里但被传送到了未来，老年的伊丽莎白由于伯克的营救失败而遭受了几十年的酷刑和洗脑，她继承了康姆斯托克的事业，发动了对下面世界的战争。她向伯克表明，在过去鸣禽总会阻止他的营救行动，并恳求伯克利用她所提供的方式控制鸣禽以阻止这种未来的发生。

伯克回到了现实世界，继续营救伊丽莎白，追随到了康姆斯托克的飞艇。康姆斯托克要求伯克向伊丽莎白解释她的过去，为什么伊丽莎白少了个手指。伯克被激怒了并淹死了康姆斯托克，他否认自己知道关于伊丽莎白手指的事，但她声称，他知道，但不记得了。伯克决定破坏虹吸装置，让伊丽莎白可以获取她的全部能力并了解真相，他控制着鸣禽，击退了人民呼声的袭击，让鸣禽破坏了虹吸装置。当设备被破坏时，鸣禽试图攻击伯克，伊丽莎白及时打开了一个裂境，把他们传送到了海底城市，伯克和伊丽莎白安全的在建筑内，但鸣禽困在了外面，被巨大的水压压死。

伊丽莎白带伯克来到了这个世界的上面和灯塔。他们通过一扇门来到了时间与空间以外的地方，有着无数灯塔和其他版本的伊丽莎白与伯克。伊丽莎白解释说，他们是无限数量的世界中既相似又因不同选择而大不同的一员。 她展示了1893年10月8日，罗伯特·卢特斯代表康姆斯托克接近伯克，要求他“给我们女孩，抹去债务”，指的是伯克的女儿安娜·德维特——伯克手上铭刻的“AD”。伯克不情愿地同意出售安娜，但很快就改变了主意，他去阻止康姆斯托克通过裂境逃离，但太晚了，裂境关闭时切断了孩子的手指。康姆斯托克后来提出安娜作为他的女儿伊丽莎白。由于断指，伊丽莎白同时存在于两个世界，这让她可以随意创造并打开裂境。 后来，罗伯特对于伊丽莎白的待遇以及康姆斯托克的背叛感到愤怒，说服罗莎琳帮他把伯克带到存在哥伦比亚的世界。

伊丽莎白解释说无论伯克怎样对抗康姆斯托克，康姆斯托克仍然在这些世界的至少一个中活着；卢特斯无数次试图从不同世界中招募伯克以结束这个循环。 打破这个循环的方法是防止康姆斯托克的诞生。伊丽莎白带伯克来到了以清洗伤膝河战役所犯下的罪行而接受洗礼的地方。伯克在最后一刻拒绝了洗礼，而在另一个世界中，他接受了洗礼，建立宗教，成为康姆斯托克。康姆斯托克，知道他的本体是伯克，当他暴露在卢特斯的技术下时导致自己失去了生殖能力，然后就策划绑架安娜作为跟自己有血缘关系的哥伦比亚继承人。伯克跟伊丽莎白加入了来自其他世界的伊丽莎白们，伯克允许她们淹死他，防止他的选择导致康姆斯托克的诞生。最后，伊丽莎白一个接一个的消失，屏幕切回开始时的黑色。

在游戏结束后的制作人员名单中，伯克在1893年10月8日醒来，他叫了安娜的名字，在屏幕变黑前打开了她的房门。